パーキンソン病のリスク、発症前に血液中の遺伝子で判明？ 早期発見・介入への新展開

パーキンソン病（PD）は、運動症状が現れる前に、嗅覚脱失、不安、うつ病、便秘、レム睡眠行動異常症などの非運動症状を伴う前駆期を経る進行性の神経変性疾患です。この前駆期における分子メカニズムの解明は、神経細胞の著しい喪失が起こる前に診断を可能にし、治療の効果を最大化するために極めて重要です。近年の研究により、酸化DNA損傷とその修復応答がPDの初期段階から病態形成に寄与していることが示唆されており、臨床症状の発現前に修復経路に特異的な変化が現れる可能性があります。

DNA修復とストレス応答遺伝子の動態解析

本研究では、健常者、PD前駆期、およびPD患者におけるDNA修復遺伝子および統合ストレス応答（ISR）遺伝子の発現の動態を、パーキンソン病進行マーカーイニシアチーブ（PPMI）コホートの188人の健常者、58人のPD前駆期、393人のPD患者の末梢血転写産物データを用いて調査しました。

ベースラインでの遺伝子発現パターン

ベースラインでのグローバルな差次発現パターンを解析した結果、健常者とPD前駆期の間には有意な差は見られませんでしたが、健常者とPD患者間、およびPD前駆期とPD患者間では、差次発現遺伝子（DEG）の数が増加する傾向が示されました。しかし、ISR、核DNA損傷修復（DNArep）、ミトコンドリアDNA損傷修復（mtDNArep）経路の遺伝子は、トップ50のDEGにはほとんど含まれていませんでした。

時間経過に伴う遺伝子発現の推移と分類精度

次に、ISR、DNArep、mtDNArep経路の遺伝子発現の経時的パターンが、機械学習モデルを用いて、健常者とPD患者を識別できるかを評価しました。ベースライン、12、24、36ヶ月の追跡調査期間を通じて、分類精度は50%から64%の範囲であり、これらの経路の末梢血における発現は、PDと健常者を識別するには十分な強度を持つシグナルではないことが示されました。一方、PD前駆期と健常者を識別する精度は、ベースラインでは比較的弱かったものの、3つの遺伝子セットすべてにおいて、ベースライン以降、経時的に向上しました。特にmtDNArep遺伝子セットの精度は36ヶ月で89%に達し、ピークに達しました。これは、PDが進行するにつれて遺伝子発現がより均一になることを示唆しており、著者はこれをPD進行に伴って減衰する、一時的で適応的な転写応答と解釈しています。PD前駆期とPD患者間の分類精度も高かったですが、病気の進行とともにわずかに低下しました。

PD関連遺伝子セットとの比較

PD関連遺伝子セットの分類能力をISRおよびDNA修復経路と比較した結果、PD特異的遺伝子セットは健常者とPD患者を確実に区別できませんでしたが、健常者とPD前駆期を区別する精度は65%から87%の範囲でした。しかし、これらのPD特異的遺伝子セットも、ベースラインでは精度が低く、後の受診で低下する傾向がありました。PD前駆期とPD患者の識別にも良好な結果を示しました。

PD前駆期における動的な遺伝子発現変化

各グループにおける遺伝子発現の時間的変化を評価したところ、健常者およびPD患者群では遺伝子発現は比較的安定していましたが、PD前駆期群ではベースラインで最も高い変動性を示し、多くの遺伝子が時間とともに非線形の変動を示しました。特に、DNA修復遺伝子の約半数とISR遺伝子の約3/4が非線形の軌道を示しました。特徴重要度分析により、ERCC6、PRIMPOL、NTHL1、NEIL2などがPD前駆期を予測する重要な遺伝子であることが特定されました。

分子レベルでのPD早期兆候の解明と今後の展望

本研究は、ISRおよびDNA修復遺伝子の発現ダイナミクスに関する新たな洞察を提供し、PDの臨床診断前に現れる独特の分子変化を明らかにしました。これらの結果は、PDの早期診断や病期分類に役立つ可能性のある候補分子シグネチャーを示唆しています。しかし、末梢血の遺伝子発現は脳病理の直接的な代理指標ではないこと、免疫関連シグナルが影響を与える可能性、すべてのPD前駆期患者が臨床的PDに移行するわけではないこと、転写レベルの変化がタンパク質機能の直接的な反映ではない可能性があることなど、著者らは注意を促しています。

早期介入の可能性と課題

PDの病態形成におけるDNA損傷と修復の役割が早期から関与しているという証拠は、早期介入の重要性を強調しています。今回同定された遺伝子シグナルは、PDの前駆段階での分子変化を捉える可能性があり、将来的にリスクの高い個人を特定し、神経変性が深刻化する前に介入を行うための道を開くかもしれません。しかし、これらの結果をより大規模なコホートで検証し、根本的な生物学的メカニズムを調査し、診断および治療的可能性を評価するためのさらなる研究が必要です。

バイオマーカー開発への期待と限界

PDの早期診断には、特異的かつ感度の高いバイオマーカーの開発が不可欠です。今回見出された遺伝子発現パターンは、その候補となり得ますが、末梢血のデータが脳内の変化をどの程度正確に反映しているのか、また、これらの変化がPD以外の状態でも見られるのかといった点を慎重に検討する必要があります。さらに、遺伝子発現の変化が必ずしも機能的な変化を意味するわけではないため、タンパク質レベルでの検証も重要となります。これらの限界を克服することで、PDの早期診断と個別化医療の進展が期待されます。