次世代コロナウイルス抗ウイルス薬：TMP1とAI設計ISM3312がもたらす希望

コロナウイルスの急速な進化、特にオミクロン株のような変異株の出現は、既存のワクチンやパキロビッドのような治療法にとって大きな課題となっています。この進化し続ける脅威に対処するためには、現在の株だけでなく、将来出現する可能性のある未知の変異株に対しても強力な防御を提供する次世代抗ウイルス薬の開発が不可欠です。本記事では、この重要な研究分野における進歩を示す、有望な2つの薬剤候補、TMP1とISM3312に焦点を当てます。

広域スペクトル抗ウイルス薬の重要性

広域スペクトル抗ウイルス薬の開発は、コロナウイルスの予測不可能な性質に対抗する上で鍵となります。これらの薬剤は、SARS-CoV-2とその変異株だけでなく、SARS-CoV-1、MERS-CoV、そして一般的な風邪の原因となる季節性コロナウイルスなど、幅広いコロナウイルスを標的とするように設計されています。この戦略は、異なるウイルス株間で安定して残る保存された構造的特徴とライフサイクルの段階に焦点を当てることで、持続的な効果を持つ治療法を目指しています。さらに、一部の治験薬は、ウイルスが細胞に侵入する際に不可欠なヒト細胞酵素を標的とし、感染を多段階でブロックします。

TMP1：ウイルスと宿主細胞の両方を標的とする二重阻害剤

香港大学と四川大学の協力により開発されたTMP1は、ウイルスとヒトの両方の成分を標的とする二重特異性阻害剤です。単一のウイルス性タンパク質を標的とする従来の抗ウイルス薬とは異なり、TMP1は二つの側面から作用します。ウイルスの複製に不可欠なウイルス酵素であるメインプロテアーゼ（Mpro）をブロックすると同時に、ウイルスが気道細胞に侵入するのを可能にするヒト酵素であるTMPRSS2も阻害します。この二重作用アプローチは、薬剤耐性の発生を抑制し、治療効果の持続性を向上させることを目指しています。

TMP1は、SARS-CoV-2に感染したマウスやハムスターを含む動物モデルにおいて、ウイルス量を大幅に減らし、感染伝播を防ぐ効果を示しました。TMP1は、抗ウイルス薬としては珍しく、幅広いコロナウイルスに対応します。ウイルス酵素とヒトプロテアーゼの両方を標的とすることで、耐性のリスクを最小限に抑えます。ウイルスが両方の標的に対して同時に進化することは極めて困難です。さらに、経口投与により、TMP1は病院外での容易かつ広範な使用に適しています。

ISM3312：AIを活用した抗ウイルス薬設計の可能性

一方、ISM3312は、AIが創薬プロセスを加速する可能性を示しています。Insilico Medicineによって開発されたISM3312は、AIによって最適化され、コロナウイルスのメインプロテアーゼ（Mpro）に不可逆的に結合する低分子化合物です。この酵素はウイルスの複製に不可欠であり、コロナウイルス間で高度に保存されているため、広域スペクトル阻害の理想的な標的となります。ISM3312は、Mproを不可逆的に不活性化することにより、複数のコロナウイルス種にわたるウイルスの複製を停止させることを目指しています。

動物実験では、ISM3312は感染マウスの肺や脳におけるウイルス量を大幅に減少させることが示されています。高用量では、オリジナルのSARS-CoV-2株に対して完全な保護を提供しましたが、低用量でもオミクロン株やその他の変異株に対して有効でした。パキロビッドとは異なり、ISM3312はブースター薬を必要としないため、治療が簡便になり、薬剤相互作用のリスクも低減されます。一般的な材料から容易に合成できるため、迅速かつスケーラブルな製造が可能です。ISM3312は、治験新薬（IND）試験の承認を得て、中国でヒト臨床試験に進んでいます。

将来のコロナウイルスアウトブレイクへの備え

過去20年間で、SARS、MERS、COVID-19のようなコロナウイルスが動物からヒトへと感染し、深刻な被害をもたらしました。これらのウイルスの変異・組み換え能力は、新たな脅威が出現する可能性が高いことを意味します。科学文献は、広域スペクトル抗ウイルス薬を開発するという戦略を支持しています。特に、『*SARS-CoV-2の分子生物学：抗ウイルス薬開発の機会*』や『*COVID-19教科書：科学、医学、公衆衛生*』にまとめられた研究は、パンデミックへの最も現実的な備えは広域スペクトル抗ウイルス薬であると結論付けています。TMP1とISM3312は、この分野で進行中の取り組みの例であり、現在および将来の脅威に対処する可能性を秘めています。

TMP1とISM3312は、ウイルスの進化と戦うための異なるが補完的なアプローチを表しています。TMP1はウイルス因子と宿主細胞因子の両方を標的とし、複製と細胞への侵入をブロックします。ISM3312はAI最適化分子設計を利用して、重要なウイルス酵素を不可逆的に不活性化する薬剤を開発します。これら二つの薬剤は、出現した変異株に後から対応するのではなく、変異株を予測する戦略の中核を形成する可能性があります。

HIVやC型肝炎のような持続的なウイルスに対する過去の戦いで得られた教訓は、今日のコロナウイルス治療薬開発に活かされています。HIV治療における多酵素標的併用療法は、致死的な感染症を管理可能な状態へと変え、C型肝炎では多標的抗ウイルス薬が治癒をもたらしました。これらの成功は、精密な標的設定、多角的なアプローチ、そしてグローバルな協力という原則に基づいています。これらの原則は、現在および将来のウイルス脅威から公衆衛生を守るための、強固な治療法を構築するために不可欠となるでしょう。

TMP1とISM3312の開発は、精密な標的設定、多角的なアプローチ、そしてグローバルな協力といった原則に基づいています。これらの原則は、現在および将来のウイルス脅威から公衆衛生を守るための、強固な治療法を構築するために不可欠となるでしょう。